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专家共识|同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识(2021版)

由中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会遗传性肿瘤标志物协作组、中华医学会病理学分会分子病理学组组织及行业知名专家共同参与撰写的《同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识》于近日在《中国癌症防治杂志》正式发布。

同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency,HRD)会产生特定的、可量化的、稳定的基因组改变,可通过建立基于基因组特征分析的评估体系来预测肿瘤HRD状态及其程度,已成为晚期卵巢癌患者临床应用PARP抑制剂的新型生物标志物,也可能对乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的PARP抑制剂和铂类药物的临床用药具有指导价值。此HRD专家共识结合国内外应用现状,为临床提供了以下7条HRD临床检测与应用专家共识。


01. HRD定义描述
HRD通常指细胞水平的HRR障碍状态,HRD会产生可量化的、稳定的基因组改变,目前主要通过LOH、TAI和LST3个指标的综合检测得出GIS,临床实践中以BRCA1/2基因致病性突变与GIS评估肿瘤HRD状态。鉴于HRR通路以及细胞信号通路的复杂性,通过临床检测方法实现肿瘤细胞HRD全面而准确的评估仍具挑战。

02. HRD肿瘤临床病理及分子特征
HRD是恶性肿瘤较为常见的分子标记,卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌发生率较高;HRD阳性卵巢癌、乳腺癌表现出一定的临床病理学特征,BRCA相关的遗传性乳腺癌和卵巢癌表现更显著。HRD是较稳定的恶性肿瘤分子标记,其评估通常不受肿瘤取材部位(同一部位不同病灶或原发和转移病灶)影响。

03.HRD临床检测的应用价值
HRD临床检测在PARP抑制剂治疗晚期卵巢癌疗效预测中具有重要的应用价值,可对卵巢癌患者进行分层,优化相应治疗决策,最大限度扩大PARP抑制剂临床获益人群;在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌中,其对PARP抑制剂或含铂类药物的临床应用可能也具有潜在的指导价值,相关研究尚在探索中。另外,我国尚无获批的HRD检测试剂,临床实施检测时应依据患者肿瘤类型、分期与诊疗史,并在患者充分知情同意前提下,选择与适应证和(或)拟应用的PARP抑制剂种类最匹配且经严格性能验证的商业试剂盒。

04.HRD临床检测规范化
HRD检测优先选择3年以内的石蜡包埋肿瘤组织,并观察肿瘤细胞的含量和数量,以保证有足够的肿瘤细胞用于检测;若含量不足,应进行富集,尽可能避免出血和坏死区域。新鲜组织不推荐作为常规检测样本类型,若使用需先评估其肿瘤细胞含量。建议提供患者配对外周血作为非肿瘤对照样本,这有助于了解胚系BRCA1/2以及其他HRR相关基因突变情况。

05.HRD检测技术选择与确认
基于SNPs的“基因组瘢痕”分析是当前最具应用前景的HRD临床检测方法,能从BRCA野生型肿瘤患者中有效筛选出PARP抑制剂治疗的潜在获益人群。当前亟待推进我国相应合规试剂盒的开发与验证工作,其SNPs位点选择与Panel设计应着重把握我国人群的分子遗传学特征,并积极倡导联合开展PARP抑制剂前瞻性多中心临床研究验证。

06.HRD算法的标准化及精准化
在HRD临床检测中,基于SNPs位点信息进行HRD评分计算的准确度主要依赖于对SCNV的准确分析;同时,通过WGS、WES等检测技术获取更多的基因组信息,有助于进一步提升HRD评分计算的准确度;应用人工智能技术辅助分析HRD的多维度特征,已展示出高效识别HRD阳性人群的潜在优势。必须强调的是,任何一种检测方法、评分计算方法和判断标准在临床正式应用前,都需要经过严格的性能分析与临床效能验证。

07.HRD报告建议
HRD临床检测报告内容除重点描述BRCA1/2等HRR相关基因变异情况以及GIS计算数值外,还应针对相应癌种的PARP抑制剂疗效预测价值进行解读;HRD评分阈值判定与不同癌种、不同PARP抑制剂及其相应适应证有关。同时,目前尚缺乏HRD评分应用于中国人群PARP抑制剂疗效预测的大样本临床研究数据,报告应着重阐述其检测的局限性。


目前临床上主要通过检测基因组瘢痕或HRR基因突变间接评估HRD的状态,但哪些生物标志物应纳入HRD状态评估尚无统一标准,在HRD评估中也还有许多问题亟待解决。

HRD检测和临床应用的标准化仍任重而道远,但其应用前景值得期待。目前,全球范围内仅有2款HRD检测产品获批,国内尚无NMPA批准的HRD检测产品。

为了推动HRD的精准评估及标准化建设,进一步提高肿瘤诊疗水平,让更多肿瘤患者获益,菁良推出的HRD质控品能够满足IVD市场上IVD企业参考品、试剂盒内阴阳性参考品、试剂盒性能验证、日常质控等应用需求。

#菁良基因HRD质控品 
产品应用
评估实验及分析流程的稳定性
检验HRD相关的LOH、LST、TAI每个独立突变是否能准确判断
WGS数据与HRD panel对比,检验Panel设计
肿瘤与野生型的不同混合比例可用于判断每个突变的检测极限,确定肿瘤最低比例
阴阳性参考品/质控品

现货产品列表

*以上产品我们也可提供上述肿瘤和正常细胞不同比例的混合样本


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