关于HRR和HRD
什么是同源重组修复通路基因（HRR）？
除了最著名的BRCA1/2，同源重组修复通路还包括上下游调控的众多基因，它们同样也在DNA双链断裂的修复中起到重要作用。目前比较公认的有华盛顿大学16个基因的HR panel（基因列表：ATM, ATR, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D, RBBP8, SLX4, XRCC2）。
什么是同源重组修复缺陷（HRD）？
HRD指的就是当DNA出现双链断裂时，细胞失去了通过同源重组的方式对断裂进行修复的能力。导致HRD的原因是多方面的，目前已知的原因除了BRCA1/2基因发生突变外，BRCA1启动子甲基化、HRR其他基因突变以及外界因素导致的BRCA基因表达下调都会导致HRD。
HRR/HRD检测可扩展PARP获益人群
上皮性卵巢癌中，17%的患者可检出胚系BRCA1/2突变，体细胞BRCA1/2检测可比胚系BRCA1/2检测增加约7%的检出率，这些患者都是PARP抑制剂治疗的优势人群。
最近，大多数与PARP抑制剂应用相关的主要临床试验均纳入了HRD检测项目并作为分层分析的指标，并发现HRD阳性患者也能获益于PARP抑制剂治疗。
2020年5月11日，FDA批准了奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD阳性人群一线维持治疗的适应症。HRD阳性患者占卵巢癌总人群的大约50%，因此HRD检测大大扩展了PARP抑制剂的受益人群。
与此同时2020年5月15日，FDA又先后批准了以下2款PARP抑制剂：
卢卡帕利（Rucaparib）用于治疗携带有害BRCA基因突变（胚系和/或体系）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，这也是前列腺癌领域获批的第一款PARP抑制剂。 奥拉帕利（Olaparib）用于治疗携带有害或可能有害的HRR基因突变（胚系或体系）的mCRPC成人患者。 短短几日，PARP抑制剂在mCRPC患者中的生物标志物便从BRCA1/2两个基因拓宽到了HRR一系列基因（包括BRCA1/2），即从12%的mCRPC人群扩展到25%的mCRPC人群，PARP抑制剂的获益人群也近乎增加了一倍。 细胞系来源：更接近临床样本 覆盖HRR通路大部分基因：>24 个HRR相关基因，>170 个突变位点 可定制Pathogenic，likely Pathogenic, VUS, likely benign, benign多种临床意义的突变位点 灵活的定制方案：可混合特定的突变位点，及选择对应突变频率至一个产品 突变频率可定制范围广：0%-100% 多种产品形式可选：gDNA、ctDNA、FFPE 位点经ddPCR验证：绝对定量AF 通过开源的生信流程对LOH，LST，TAI的综合评分 HRD score 分布广 可提供配对的HRD标准品,可更好计算HRD score 细胞系来源，最大限度模拟临床样本 多种产品形式可选：gDNA、ctDNA、FFPE 质量认证：ISO9001 参考资料：
FDA已批准的HRR/HRD检测
FDA在批准奥拉帕利的同时分别批准了FMI的 FoundationOne CDx（F1CDx）及 Myriad 的 BRACAnalysis CDx 作为其伴随诊断产品，分别检测组织HRR基因突变及血液gBRCA1/2基因突变。
目前，在HRD检测上经过临床验证且获FDA批准的只有两个产品，Myriad Genetics myChoice Test和FoundationOne CDx（FDA批准用于检测gLOH），2020年4月22日，FoundationOne®CDx（F1CDx）卵巢癌报告中增加基因组杂合性缺失（gLOH）检测功能，成为国内首/个可以判断同源重组修复缺陷的商用NGS产品，然而Myriad Genetics myChoice Test在国内尚不可及。
国内HRD检测产品则刚刚起步，尚没有NMPA批准的产品，不过各大肿瘤基因检测公司也在积极布局HRD产品的开发与申报。
HRR/HRD检测目前相关指南和共识
《中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2020年版）》指出对于所有mCRPC患者，推荐进行至少包含HRR基因胚系及体系变异的检测，并可以考虑行微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）和DNA错配修复缺陷（DNA mismatch repair deficiency，dMMR）检测。
在2020年新版NCCN卵巢癌指南中提到，对复发卵巢癌患者除进行BRCA1/2突变和微卫星不稳定或DNA错配修复（若既往未行检测）外，还可评估HRD状态。若无BRCA1/2突变，HRD检测可以提供信息帮助判断患者从PARP抑制剂治疗获益的程度。
《2020版卵巢上皮性癌维持治疗中国专家共识》也推荐，初治卵巢癌患者在获得病理确诊后，在条件允许情况下评估HRD状态。这无疑对临床检测提出了新的要求，需要具有临床指导意义的HRD检测方法，帮助临床医生为患者制定个体化的治疗方案。
2020月11月13日发布的《上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识》中也表示：HRD作为卵巢癌治疗相关的重要生物标志物，对含铂化疗和PARP抑制剂反应高度敏感，新诊断的卵巢癌患者，应积极进行HRD等相关生物标志物的检测。
国内HRR/HRD检测标准化建设
RARP抑制剂开启了前列腺癌的精准治疗时代，而HRR的准确检测是保证精准用药的前提。统计数据显示我国前列腺癌患者5年生存率仅为69.2%，而美国前列腺癌患者的5年生存率达到了99%，我国的前列腺癌精准治疗仍然是任重而道远。
今年由由中国健康促进与教育协会发起的“精泌前行暨HRR检测校准项目”也旨在希望通过HRR检测校准项目推动相关基因检测技术的完善、检测标准的建立，同时呼吁临床、病理、检验专家共同协作，助力前列腺癌精准诊疗。
HRD检测则对于指导卵巢癌的治疗十分重要，临床对HRD检测的需求将会越来越大，HRD检测目前不论在国内外均无统一标准，可以开展检测的实验室也屈/指可数。虽然目前国内有很多医院和第三方可以提供BRAC基因检测服务，但每个实验室检测质量不一致，都会影响到最终结果的准确性，为临床诊疗活动带来极大困扰。HRD的检测及标准化建设是一件迫在眉睫的工作。
菁/良/解/决/方/案
HRR标准品
菁良基因HRR标准品包含与HRR通路相关的基因突变，可定制gDNA，ctDNA 或者 FFPE等产品形式，是HRR检测试剂盒注册报证及HRR检测日常质控理想的参考品。
产品特点
HRD标准品
如果CDx Panel中HRD状态是通过检测基因组瘢痕，也可选择菁良提供的通过HRD 基因组瘢痕的检测方法来评估HRD状态的标准品。例如通过LOH，LST，TAI的综合评分，来计算HRD 分值。同时，菁良基因也可提供HRD panel性能验证的各种参考品，例如特异性，灵敏性，精密度，抗干扰能力验证参考品。
产品特点
[1] Li X, Heyer WD. Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Res. 2008;18:99-113.
[2] Lord CJ, Ashworth A. BRCAness revisited. Nat Rev Cancer. 2016;16:110-120.
[3] Watkins JA, Irshad S, Grigoriadis A, Tutt AN. Genomic scars as biomarkers of homologous recombination deficiency and drug response in breast and ovarian cancers. Breast Cancer Res. 2014;16:211
[4]NCCN Guideline Ovarian Cancer (2020.V1).
[5]中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共识（2020）. 中国实用妇科与产科杂志.2020;36(3):234-238.
[6]中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.中华医学会病理学分会.上皮性卵巢癌PARP抑制剂相关生物标志物检测的中国专家共识. 《中国癌症杂志》.2020.30(10):841-848.
[7]NCCN Guidelines Version 1.2020 Prostate Cancer
[8]中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会，中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会. 中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2020年版）［J］. 中国癌症杂志, 2020, 30(7): 551-560.
